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Topiragen DESCRIZIONE Il topiramato è un monosaccaride sulfamato sostituito. Topiragen & trade; (Topiramato) Le compresse sono disponibili in 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg compresse rotonde per somministrazione orale. Topiramato è una polvere cristallina bianca con un sapore amaro. Topiramato è più solubile in soluzioni alcaline contenenti idrossido di sodio o fosfato di sodio e aventi un pH di 9 a 10. È facilmente solubile in acetone, cloroformio, dimetilsolfossido, ed etanolo. La solubilità in acqua è 9,8 mg / mL. La soluzione satura ha un pH di 6,3. Topiramato ha la formula molecolare C 12 H 21 NO 8 S e un peso molecolare di 339,37. Topiramato è indicato chimicamente come 2,3: 4,5-Di - O - isopropylidene - & beta; solfammato - D-fructopyranose e ha la seguente formula di struttura: Topiragen & trade; (Topiramato) compresse contengono i seguenti ingredienti inattivi: diossido di silicio colloidale, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, glicole polietilene, sodio amido glicolato, talco, biossido di titanio, ossido di ferro giallo (50 mg e solo 100 mg ), e ossido di ferro rosso (50 mg e 200 mg solo). FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione: I meccanismi precisi con cui topiramato esercita i suoi effetti anticonvulsivanti sono sconosciuti; tuttavia, studi preclinici hanno rivelato quattro proprietà che possono contribuire all'efficacia del topiramato per l'epilessia. Elettrofisiologici e prove biochimiche suggeriscono che il topiramato, a concentrazioni farmacologicamente rilevanti, i canali del sodio blocchi voltaggio-dipendenti, aumenta l'attività del neurotrasmettitore gamma-aminobutyrate in alcuni sottotipi del recettore GABA-A, antagonizza l'/ kainato sottotipo AMPA del recettore glutammato, e inibisce l'enzima carbonica, isoenzimi particolarmente II e IV. farmacodinamica: Il topiramato ha attività anticonvulsivante nei test del mouse massima elettroshock sequestro (MES) ratto e. Topiramato è solo debolmente efficace nel bloccare cloniche indotte dal GABA un antagonista del recettore, pentilentetrazolo. Topiramato è efficace anche in modelli di roditori di epilessia, che comprendono tonico e assenza come crisi epilettiche nel ratto epilettica spontanea (SER) e tonico e cloniche indotte nei ratti per accendere dell'amigdala o ischemia globale. farmacocinetica: L'assorbimento di topiramato è rapido, con concentrazioni plasmatiche di picco che si verificano in circa 2 ore dopo una dose orale di 400 mg. La biodisponibilità relativa del topiramato dalla formulazione in compresse è di circa 80% rispetto ad una soluzione. La biodisponibilità del topiramato non è influenzato dal cibo. La farmacocinetica di topiramato è lineare con la dose incrementi proporzionali della concentrazione plasmatica nel range di dosaggio studiato (da 200 a 800 mg / die). L'eliminazione plasmatica media emivita è di 21 ore dopo dosi singole o multiple. Lo stato stazionario è quindi raggiungibile in circa 4 giorni in pazienti con funzione renale normale. Topiramato è 15-41% legato alle proteine plasmatiche umane oltre l'intervallo di concentrazione nel sangue di 0,5-250 & mu; g / mL. La frazione legata diminuito la concentrazione nel sangue aumenta. La carbamazepina e la fenitoina non alterano il legame di topiramato. valproato di sodio, a 500 & mu; g / ml (una concentrazione di 5-10 volte superiore a quello considerato terapeutico per il valproato) diminuisce il legame di topiramato proteine dal 23% al 13%. Il topiramato non influenza il legame di sodio valproato. Metabolismo ed escrezione: Topiramato non è ampiamente metabolizzato ed è eliminato immodificato nelle urine (circa il 70% della dose somministrata). Sei metaboliti sono stati identificati negli esseri umani, nessuno dei quali costituisce più del 5% della dose somministrata. I metaboliti sono formate tramite idrossilazione, idrolisi, e glucuronidazione. Ci sono prove di riassorbimento tubulare renale di topiramato. Nei ratti, data probenecid per inibire il riassorbimento tubulare, con topiramato, è stato osservato un significativo aumento della clearance renale di topiramato. Questa interazione non è stata valutata nell'uomo. Nel complesso, la clearance plasmatica orale (CL / F) è di circa 20 a 30 ml / min negli esseri umani dopo somministrazione orale. Interazioni farmacocinetiche I potenziali interazioni tra farmaci antiepilettici Topiramato e standard, sono state valutate in studi di farmacocinetica clinici controllati in pazienti con epilessia. L'effetto di queste interazioni su AUC plasmatica media sono riassunte sotto PRECAUZIONI (Tabella 4). Popolazioni speciali: La clearance del topiramato è stato ridotto del 42% in soggetti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-69 ml / min / 1.73m 2) e del 54% nei soggetti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina & lt; 30 mL / min / 1.73m 2) rispetto ai soggetti normali di funzionalità renale (clearance della creatinina & gt; 70 mL / min / 1,73 2). Dal momento che il topiramato si presume di sottoporsi significativo riassorbimento tubulare, non è certo che questa esperienza può essere generalizzato a tutte le situazioni di compromissione renale. È concepibile che alcune forme di malattie renali possono influenzare in maniera differenziale la velocità di filtrazione glomerulare e riassorbimento tubulare conseguente clearance di topiramato non previsto da clearance della creatinina. In generale, tuttavia, l'uso di un mezzo la solita partenza e dose di mantenimento è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (vedere PRECAUZIONI: Adeguamento della dose in insufficienza renale e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Topiramato viene eliminato per emodialisi. Utilizzando una elevata efficienza, controcorrente, procedura di emodialisi singolo passaggio-dialisato, topiramato clearance dialitica era di 120 mL / min con il flusso di sangue attraverso il dializzatore a 400 mL / min. Questo clearance elevata (rispetto ai 20-30 ml / min clearance orale totale in adulti sani) rimuoverà una quantità clinicamente significativa del topiramato dal paziente durante il periodo di trattamento di emodialisi. Pertanto, una dose supplementare può essere richiesto (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Nei soggetti con compromissione epatica, la clearance di topiramato può essere ridotta; il meccanismo alla base della diminuzione non è ben compreso. Età, sesso e razza: La farmacocinetica di topiramato in pazienti anziani (65-85 anni di età, n = 16) sono stati valutati in uno studio clinico controllato. La popolazione soggetto anziano aveva ridotto la funzionalità renale [clearance della creatinina (-20%)] rispetto ai giovani adulti. A seguito di una singola dose orale di 100 mg, la concentrazione plasmatica massima per gli adulti anziani e giovani è stato raggiunto in circa 1-2 ore. Riflettendo l'eliminazione renale primaria di topiramato, topiramato plasmatica e la clearance renale sono stati ridotti rispettivamente del 21% e del 19%, in soggetti anziani, rispetto ai giovani adulti. Allo stesso modo, topiramato emivita era più lunga (13%) nei pazienti anziani. spazio topiramato ridotto portato a concentrazioni leggermente superiore plasmatica massima (23%) e l'AUC (25%) nei soggetti anziani rispetto a quella osservata nei giovani adulti. pallone topiramato è ridotta nell'anziano solo nella misura in cui la funzione renale è ridotta. Come raccomandato per tutti i pazienti, aggiustamento del dosaggio può essere indicato nel paziente anziano quando alterata funzione renale (clearance della creatinina tasso & le; 70 mL / min / 1,73 m 2) è evidente. Può essere utile per monitorare la funzionalità renale nel paziente anziano (vedi Popolazioni speciali: Insufficienza renale, PRECAUZIONI: Adeguamento della dose in insufficienza renale e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Liquidazione di topiramato negli adulti non è stata influenzata dal sesso o razza. Farmacocinetica pediatrica: La farmacocinetica di topiramato è stata valutata in pazienti dai 4 ai 17 anni che riceve uno o due altri farmaci antiepilettici. profili farmacocinetici sono stati ottenuti dopo una settimana a dosi di 1, 3 e 9 mg / kg / giorno. Liquidazione era indipendente dalla dose. I pazienti pediatrici hanno uno spazio superiore del 50% e di conseguenza più breve emivita di eliminazione rispetto agli adulti. Di conseguenza, la concentrazione di plasma per la stessa dose mg / kg può essere inferiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Come negli adulti, farmaci antiepilettici epatici di induzione enzimatica riduzione delle concentrazioni plasmatiche allo steady-state di topiramato. STUDI CLINICI Gli studi descritti nelle sezioni seguenti sono stati condotti utilizzando compresse topiramato. Epilessia Monoterapia Controlled Trial L'efficacia del topiramato in monoterapia iniziale negli adulti e nei bambini di 10 anni di età e anziani con insorgenza parziale o crisi epilettiche generalizzate primarie è stato stabilito in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli. Lo studio è stato condotto in 487 pazienti con diagnosi di epilessia (6 a 83 anni di età) che ha avuto 1 o 2 convulsioni ben documentati nel corso del 3 mesi fase di linea di base retrospettiva che poi entrò nello studio e ha ricevuto topiramato 25 mg / die per 7 giorni in modo aperto. Quarantanove per cento dei soggetti ha avuto alcun trattamento prima AED e il 17% ha avuto una diagnosi di epilessia per più di 24 mesi. Qualsiasi terapia AED utilizzato per scopi temporanei o di emergenza è stato interrotto prima della randomizzazione. Nella fase in doppio cieco, 470 pazienti sono stati randomizzati per titolare fino a 50 mg / giorno o 400 mg / giorno. Se la dose di destinazione non potrebbe essere raggiunto, i pazienti sono stati mantenuti con la dose massima tollerata. Cinquanta otto per cento dei pazienti ha raggiunto la dose massima di 400 mg / die per & ge; 2 settimane, e pazienti che non tollerano 150 mg / die sono stati sospesi. La valutazione di efficacia primaria era un gruppo di confronto tra il tempo di primo sequestro durante la fase in doppio cieco. Il confronto delle curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier del tempo alla prima crisi ha favorito il gruppo Topiramato 400 mg / giorno nel mg / gruppo Topiramato 50 giorni (p = 0,0002, log rank test; Figura 1). Gli effetti del trattamento rispetto al tempo di prima crisi sono stati coerenti in vari sottogruppi di pazienti definiti per età, sesso, regione geografica, il peso corporeo al basale, tipo di crisi al basale, il tempo dalla diagnosi, e l'uso della linea di base AED. Figura 1: Le stime di Kaplan-Meier di tassi cumulativi per tempo al primo sequestro Terapia aggiuntiva Controlled Trials in pazienti con crisi parziali L'efficacia del topiramato come trattamento aggiuntivo per adulti con crisi parziali è stato stabilito in sei multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllati con placebo, due a confronto diverse dosi di topiramato e placebo e quattro a confronto una singola dose con il placebo, nei pazienti con una storia di crisi parziali, con o senza crisi generalizzate secondarie. I pazienti in questi studi è stato consentito un massimo di due farmaci antiepilettici (AED) in aggiunta alle compresse topiramato o placebo. In ciascuno studio, i pazienti sono stati stabilizzati con dosaggi ottimali dei loro farmaci antiepilettici concomitanti durante la fase di linea di base di durata compresa tra 4 e 12 settimane. I pazienti che hanno sperimentato un numero minimo pre-specificato di crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria, durante la fase di linea di base (12 sequestri per 12 settimane basale, 8 per 8 settimane basale, o 3 per 4 settimane basale) sono stati assegnati in modo casuale a placebo o una dose specifica di compresse topiramato in aggiunta ai loro altri farmaci antiepilettici. Dopo la randomizzazione, i pazienti hanno iniziato la fase in doppio cieco di trattamento. In cinque dei sei studi, i pazienti hanno ricevuto farmaco attivo inizia a 100 mg al giorno; la dose è stata poi aumentata di 100 mg o 200 incrementi mg / giorno settimanale o ogni due settimane fino al raggiungimento della dose assegnato, a meno che aumenta intolleranza impedito. Nel sesto studio (119), le dosi iniziali 25 o 50 mg / giorno di topiramato sono stati seguiti da rispettivi incrementi settimanali di 25 o 50 mg / giorno fino alla dose target di 200 mg / giorno è stato raggiunto. Dopo la titolazione, i pazienti entrati in un periodo di stabilizzazione 4, 8 o 12 settimane. Il numero di pazienti randomizzati per ciascuna dose, e le dosi effettive media e mediana del periodo di stabilizzazione sono riportati in Tabella 1. Terapia aggiuntiva Controlled Trial in pazienti pediatrici con età 2-16 anni con crisi parziali L'efficacia del topiramato come trattamento aggiuntivo per i pazienti pediatrici dai 2 -16 anni con crisi parziali è stata fondata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a confronto topiramato e placebo nei pazienti con una storia di crisi parziali , con o senza crisi generalizzate secondarie. I pazienti in questo studio sono stati ammessi un massimo di due farmaci antiepilettici (AED) in aggiunta alle compresse topiramato o placebo. In questo studio, i pazienti sono stati stabilizzati con dosi ottimali di loro antiepilettici concomitanti durante una fase basale di 8 settimane. I pazienti che hanno sperimentato almeno sei crisi parziali, con o senza crisi generalizzate secondarie, durante la fase di linea di base sono stati assegnati in modo casuale a placebo o topiramato compresse in aggiunta ai loro altri farmaci antiepilettici. Dopo la randomizzazione, i pazienti hanno iniziato la fase in doppio cieco di trattamento. I pazienti hanno ricevuto farmaco attivo a partire dalle 25 o 50 mg al giorno; la dose è stata poi aumentata di 25 mg a 150 mg incrementi / giorno ogni due settimane fino alla dose assegnato di 125, 175, 225, o 400 mg / die in base al peso del paziente per approssimare un dosaggio di 6 mg / kg al giorno era raggiunto, a meno intolleranza impedito aumenti. Dopo la titolazione, i pazienti sono entrati un periodo di stabilizzazione di 8 settimane. Terapia aggiuntiva Trial controllati in pazienti con primari tonico-cloniche generalizzate Sequestri L'efficacia del topiramato come trattamento aggiuntivo per le crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in pazienti di 2 anni più anziani è stato stabilito in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a confronto una singola dose di topiramato e placebo. I pazienti in questo studio sono stati ammessi un massimo di due farmaci antiepilettici (AED) in aggiunta al topiramato o placebo. I pazienti sono stati stabilizzati con dosaggi ottimali dei loro farmaci antiepilettici concomitanti durante una fase basale di 8 settimane. I pazienti che hanno sperimentato almeno tre crisi tonico-cloniche generalizzate primarie durante la fase di linea di base sono stati assegnati in modo casuale a placebo o topiramato in aggiunta ai loro altri farmaci antiepilettici. Dopo la randomizzazione, i pazienti hanno iniziato la fase in doppio cieco di trattamento. I pazienti hanno ricevuto farmaco attivo a partire dalle 50 mg al giorno per quattro settimane; la dose è stata poi aumentata di 50 mg a 150 mg incrementi / giorno ogni due settimane fino alla dose assegnato di 175, 225, o 400 mg / die in base al peso corporeo del paziente per approssimare una dose di 6 mg / kg al giorno è stato raggiunto , a meno che l'intolleranza impedito aumenta. Dopo la titolazione, i pazienti entrati in un periodo di stabilizzazione di 12 settimane. Terapia aggiuntiva Trial controllati in pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut L'efficacia del topiramato come trattamento aggiuntivo per le crisi epilettiche associate alla sindrome di Lennox-Gastaut è stato stabilito in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo a confronto una singola dose di topiramato con il placebo nei pazienti di 2 anni di età e anziani. I pazienti in questo studio sono stati ammessi un massimo di due farmaci antiepilettici (AED) in aggiunta al topiramato o placebo. I pazienti che stavano vivendo almeno 60 crisi al mese prima dell'ingresso nello studio sono stati stabilizzati con dosaggi ottimali dei loro farmaci antiepilettici concomitanti durante una fase basale di 4 settimane. In seguito al basale, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a placebo o topiramato in aggiunta ai loro altri farmaci antiepilettici. farmaco attivo è stato titolato inizio a 1 mg / kg al giorno per una settimana; la dose è stata poi aumentata a 3 mg / kg al giorno per una settimana poi a 6 mg / kg al giorno. Dopo la titolazione, i pazienti sono entrati un periodo di stabilizzazione di 8 settimane. Le misure primarie di efficacia erano la riduzione percentuale di attacchi di goccia e un rating genitori globale della gravità delle crisi. Tabella 1: Topiramato Dose Sintesi durante i periodi stabilizzazione dei ognuna delle sei in doppio cieco, controllato con placebo, Add-On Trial negli adulti con crisi convulsive parziali b a dosaggi Placebo sono dati come il numero di compresse. dosaggi bersaglio Placebo sono stati i seguenti: protocollo Y1, 4 compresse / giorno; Protocolli YD e Y2, 6 compresse / giorno; Protocollo Y3 e 119, 8 compresse / giorno; Protocollo YE, 10 compresse / giorno. In tutti gli studi add-on, la riduzione del tasso di crisi dal basale durante tutta la fase in doppio cieco è stata misurata. Le riduzioni mediana per cento dei tassi di sequestro e le percentuali di risposta (frazione di pazienti con almeno una riduzione del 50%) per gruppo di trattamento per ciascuno studio sono riportati nella tabella 2. Come descritto in precedenza, un miglioramento globale della gravità delle crisi è stata valutata anche in il processo di Lennox-Gastaut. Tabella 2: Risultati di efficacia in doppio cieco, controllato con placebo, Add-On Trial Epilessia Il confronto con il placebo: una p = 0,080; b p & lt; 0,010; C p & lt; 0.001; d p & lt; 0.050; e p = 0,065; f p & lt; 0,005; g p = 0,071; h mediani riduzione% e% responder sono segnalati per PGTC crisi epilettiche; I mediani% responder riduzione e% per gli attacchi di goccia, cioè tonico o convulsioni atoniche; j per cento dei soggetti che sono stati minimamente, molto, o molto molto migliorata rispetto al basale. * Per i protocolli YP e YTC, protocollo specificato dosaggi bersaglio (& lt; 9.3 mg / kg / die) sono stati assegnati in base al peso del soggetto per approssimare una dose di 6 mg / kg al giorno; questi dosaggi corrispondevano a mg / giorno dosi di 125, 175, 225, e 400 mg / giorno. Sottoinsieme analizza l'efficacia delle compresse antiepilettico topiramato in questi studi non hanno mostrato differenze in funzione di sesso, razza, età, tasso di crisi al basale, o AED concomitante. INDICAZIONI E USO monoterapia Epilessia Topiragen & trade; (Topiramato) compresse sono indicate come monoterapia iniziale nei pazienti di 10 anni di età e anziani con insorgenza parziale o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie. L'efficacia è stata dimostrata in uno studio controllato in pazienti con epilessia che non ha avuto più di 2 sequestri nei 3 mesi precedenti l'arruolamento. La sicurezza e l'efficacia in pazienti che sono stati convertiti in monoterapia da un precedente regime di altri farmaci anticonvulsivanti non sono state stabilite in studi clinici controllati. Terapia aggiuntiva Epilessia Topiragen & trade; (Topiramato) compresse sono indicati come terapia aggiuntiva per i pazienti adulti e pediatrici età 2-16 anni con crisi parziali, o convulsioni tonico-cloniche generalizzate primarie, e nei pazienti di 2 anni di età e anziani con crisi epilettiche associate alla sindrome di Lennox-Gastaut. CONTROINDICAZIONI Topiragen & trade; (Topiramato) compresse sono controindicati nei pazienti con una storia di ipersensibilità a qualsiasi componente di questo prodotto. AVVERTENZE Acuta miopia e secondaria glaucoma ad angolo chiuso Una sindrome che consiste di miopia acuta associata con angolo di secondaria chiusura glaucoma è stata segnalata in pazienti trattati con topiramato. I sintomi includono l'insorgenza acuta di acuità visiva ridotta e / o dolore oculare. risultati opthalmologic possono includere miopia, shallowing camera anteriore, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Midriasi può o non può essere presente. Questa sindrome può essere associata a versamento sopraciliare conseguente spostamento anteriore del cristallino e dell'iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi si verificano in genere entro 1 mese di iniziare la terapia con topiramato. In contrasto con glaucoma primario ad angolo stretto, il che è raro sotto i 40 anni di età, secondaria glaucoma ad angolo chiuso associato con topiramato è stata riportata nei pazienti pediatrici e adulti. Il trattamento primario per i sintomi inverso è l'interruzione del topiramato il più rapidamente possibile, secondo il giudizio del medico curante. Altre misure, in concomitanza con la sospensione di topiramato, può essere utile. Pressione intraoculare elevata di qualsiasi eziologia, se non trattata, può portare a conseguenze gravi compresa la perdita permanente della vista. Oligohidrosis e Ipertermia Oligohidrosis (diminuzione della sudorazione), di rado con conseguente ricovero in ospedale, è stata riportata in associazione con l'uso topiramato. sudorazione Diminuzione e un aumento della temperatura corporea superiore al normale caratterizzato questi casi. Alcuni dei casi sono stati segnalati dopo l'esposizione a elevate temperature ambientali. La maggior parte delle relazioni sono stati nei bambini. I pazienti, i pazienti soprattutto pediatrici, trattati con topiramato devono essere monitorati attentamente per la prova di riduzione della sudorazione e aumento della temperatura corporea, soprattutto nella stagione calda. Deve essere usata cautela quando il topiramato è prescritto con altri farmaci che predispongono i pazienti a disturbi legati al calore; questi farmaci includono, ma non sono limitati a, altri inibitori dell'anidrasi carbonica e farmaci con attività anticolinergica. COMPORTAMENTO SUICIDA e ideazione Farmaci antiepilettici (AEDs), tra Topiramato compresse, aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidari in pazienti che assumono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi AED per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l'insorgenza o peggioramento della depressione, pensieri suicidi o di comportamento, e / o di eventuali cambiamenti insoliti di umore o di comportamento. analisi combinate di 199 studi clinici controllati con placebo (mono - e terapia aggiuntiva) di 11 diversi farmaci antiepilettici hanno mostrato che i pazienti randomizzati a uno dei farmaci antiepilettici avevano circa il doppio del rischio (risk adjusted relativo 1,8, 95% CI: 1.2, 2.7) di suicidio pensare o comportamento rispetto ai pazienti randomizzati a placebo. In questi studi, che hanno avuto una durata mediana del trattamento di 12 settimane, il tasso di incidenza stimata di comportamento suicida o ideazione tra i 27.863 pazienti AED-trattati è stato 0,43%, rispetto al 0,24% tra i 16.029 pazienti trattati con placebo, con un incremento di circa un caso di pensieri o comportamenti suicidi ogni 530 pazienti trattati. Ci sono stati quattro suicidi in pazienti trattati con farmaci negli studi, nessuno in pazienti trattati con placebo, ma il numero è troppo piccolo per consentire una conclusione circa effetto del farmaco sul suicidio. L'aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari con AED è stato osservato fin da una settimana dopo l'inizio del trattamento farmacologico con farmaci antiepilettici e persisteva per tutta la durata del trattamento valutati. Poiché la maggior parte studi inclusi nell'analisi non si estendeva oltre le 24 settimane, il rischio di pensieri o comportamenti oltre le 24 settimane di suicidio non può essere valutata. Il rischio di pensieri o comportamenti suicidi era generalmente coerenti tra i farmaci nei dati analizzati. Il ritrovamento di un aumento del rischio con farmaci antiepilettici di varia meccanismi di azione e di tutta una serie di indicazioni suggeriscono che il rischio si applica a tutti i farmaci antiepilettici utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non variava notevolmente per età (5 a 100 anni) nei percorsi clinici analizzati. La tabella 3 mostra il rischio assoluto e relativo da indicazione per tutti i farmaci antiepilettici valutati. Tabella 3: Rischio da Indicazioni per farmaci antiepilettici nell'analisi combinata Placebo pazienti con eventi per 1000 pazienti I pazienti farmacologiche con eventi per 1000 pazienti Il rischio relativo di pensieri o comportamenti suicidi era più alta negli studi clinici per l'epilessia che in studi clinici per le condizioni psichiatriche o altro, ma le differenze di rischio assoluto erano simili per la epilessia e indicazioni psichiatriche. Chiunque considerando prescrizione Topiramato compresse o qualsiasi altro AED deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidi, con il rischio di malattia non trattata. Epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti i farmaci antiepilettici sono a loro volta associati con la morbilità e la mortalità e un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Dovrebbe SUICIDA pensieri e comportamenti emergono durante il trattamento, il medico prescrittore deve considerare se la comparsa di questi sintomi in un determinato paziente può essere correlato alla malattia da trattare. I pazienti, i loro assistenti e famiglie devono essere informati che i farmaci antiepilettici aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidari e devono essere informati della necessità di essere attenti per l'insorgenza o il peggioramento dei segni e dei sintomi della depressione, eventuali cambiamenti insoliti di umore o di comportamento o la comparsa di pensieri suicidari, comportamento o pensieri di autolesionismo. Comportamenti di interesse devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari. Acidosi metabolica Ipercloremica, gap non-anionico, acidosi metabolica (cioè diminuzione di bicarbonato sierico di sotto del range di riferimento normale, in assenza di alcalosi respiratoria cronica) è associato con il trattamento topiramato. Questo acidosi metabolica è causata dalla perdita di bicarbonato renale per effetto inibitorio del topiramato sulla carbonica. Tale squilibrio elettrolitico è stato osservato con l'uso di topiramato in studi clinici controllati con placebo e nel periodo post-marketing. In generale, topiramato indotta acidosi metabolica si verifica all'inizio del trattamento, anche se i casi possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. decrementi Bicarbonato sono generalmente lievi-moderate (diminuzione media di 4 mEq / L a dosi giornaliere di 400 mg negli adulti e di circa 6 mg / kg / die nei pazienti pediatrici); Raramente, i pazienti possono sperimentare gravi decrementi a valori inferiori a 10 mEq / L. Condizioni o terapie che predispongono ad acidosi (come le malattie renali, disturbi respiratori gravi, stato epilettico, diarrea, la chirurgia, la dieta chetogenica, o droghe) possono essere additivi di riduzione del bicarbonato effetti di topiramato. Negli adulti, l'incidenza di persistente trattamento-emergenti diminuisce di bicarbonato sierico (livelli di & lt; 20 mEq / l in due visite consecutive o alla visita finale) in studi clinici controllati per il trattamento aggiuntivo dell'epilessia è stata del 32% per 400 mg / die e 1% per il placebo. L'acidosi metabolica è stata osservata a dosi di 50 mg / giorno. L'incidenza di persistenti trattamento-emergenti diminuzioni di bicarbonato sierico negli adulti nel epilessia controllata studio clinico per la monoterapia è stata del 15% per 50 mg / die e del 25% per 400 mg / die. L'incidenza di un bicarbonato sierico marcatamente anormalmente basso (vale a dire il valore assoluto & lt; 17 mEq / L e & gt; 5 mEq / L diminuzione dal pretrattamento) nelle prove terapia aggiuntiva è stata del 3% per i 400 mg / die, e 0% per il placebo e nel processo monoterapia era 1% per 50 mg / giorno e 7% per 400 mg / giorno. i livelli di bicarbonato sierico non sono stati sistematicamente valutati in dosi giornaliere superiori a 400 mg / die. Nei pazienti pediatrici (& lt; 16 anni), l'incidenza di persistente trattamento-emergenti diminuisce di bicarbonato sierico in studi controllati con placebo per il trattamento aggiuntivo della sindrome di Lennox-Gastaut o refrattari crisi parziali è stata del 67% per il topiramato (a circa 6 mg / kg / die), e del 10% per il placebo. L'incidenza di un bicarbonato sierico marcatamente anormalmente basso (vale a dire il valore assoluto & lt; 17 mEq / L e & gt; 5 mEq / L diminuzione dal pretrattamento) in questi studi è stata dell'11% per il topiramato e 0% per il placebo. Casi di moderatamente grave acidosi metabolica sono stati riportati in pazienti di età inferiore ai 5 mesi di età, in particolare a dosi giornaliere superiori a 5 mg / kg / die. Nei pazienti pediatrici (10 anni fino a 16 anni di età), l'incidenza di persistenti trattamento-emergenti diminuzioni di bicarbonato sierico nella epilessia controllata studio clinico per la monoterapia è stata del 7% per i 50 mg / die e del 20% per 400 mg / die. L'incidenza di un bicarbonato sierico marcatamente anormalmente basso (cioè valore assoluto & lt; 17 mEq / L e & gt; 5 mEq / L diminuzione dal pretrattamento) in questo studio era del 4% per 50 mg / giorno e 4% per 400 mg / giorno. Alcune manifestazioni di acidosi metabolica acuta o cronica possono includere iperventilazione, sintomi aspecifici quali affaticamento e anoressia, o più gravi sequele tra cui aritmie cardiache o stupore. Cronica, non trattata acidosi metabolica può aumentare il rischio di nefrolitiasi o nefrocalcinosi, e può anche provocare osteomalacia (indicato come il rachitismo nei pazienti pediatrici) e / o osteoporosi con un aumentato rischio di fratture. L'acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può anche ridurre i tassi di crescita. Una riduzione del tasso di crescita può eventualmente diminuire l'altezza massima raggiunta. L'effetto del topiramato sulla crescita e sequele ossa legate non è stato studiato in modo sistematico. Si raccomanda la misurazione della linea di base e bicarbonato sierico periodiche durante il trattamento con topiramato. Se acidosi metabolica aumenta e persiste, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione topiramato (utilizzando la dose si assottiglia). Se si decide di continuare pazienti topiramato a fronte di acidosi persistente, il trattamento alcalino dovrebbe essere considerato. Cognitivi neuropsichiatrici Eventi / avverse Gli eventi avversi più frequentemente associati all'uso di topiramato erano correlati al sistema nervoso centrale e sono stati osservati nella popolazione epilessia. Negli adulti, il più frequente di questi possono essere classificati in tre categorie generali: 1) La disfunzione cognitiva correlati (ad esempio confusione, psicomotorio rallentando, difficoltà di concentrazione / attenzione, difficoltà con problemi di memoria, parola o il linguaggio, in particolare parola-trovare difficoltà) ; 2) disturbi psichiatrici / comportamentali (ad esempio disturbi dell 'umore); e 3) sonnolenza o stanchezza. La maggior parte degli eventi cognitivi legati avversi sono stati lievi a moderata, e spesso si è verificato in isolamento. velocità di titolazione rapida e più alta dose iniziale sono stati associati con una maggiore incidenza di questi eventi. Molti di questi eventi hanno contribuito al ritiro dal trattamento (v REAZIONI AVVERSE, tabella 5, e la Tabella 7). Nell'originale add-on trial epilessia controllata (utilizzando una rapida titolazione come 100-200 mg / die incrementi settimanali), la proporzione di pazienti che hanno avuto uno o più eventi avversi cognitivi legati è stata del 42% per 200 mg / die, 41% per 400 mg / die, 52% per i 600 mg / die, 56% per 800 e 1000 mg / die, e il 14% per il placebo. Queste reazioni avverse correlate alla dose è iniziato con una frequenza simile nella titolazione o in fase di manutenzione, anche se in alcuni pazienti gli eventi cominciarono durante la titolazione e persistito nella fase di mantenimento. Alcuni pazienti che hanno avuto uno o più eventi avversi cognitivi legati alla fase di titolazione ha avuto una recidiva dose-correlata di questi eventi nella fase di mantenimento. Nello studio in monoterapia epilessia controllata, la percentuale di pazienti che hanno sperimentato uno o più eventi avversi cognitivi legati è stata del 19% per il topiramato 50 mg / die e il 26% per 400 mg / die. disturbi psichiatrici / comportamentali (disturbi dell 'umore) sono stati dose correlati per la popolazione epilessia. Sonnolenza e stanchezza sono stati gli eventi avversi più frequentemente riportati durante gli studi clinici di topiramato per l'epilessia aggiuntiva. Per la popolazione epilessia aggiuntiva, l'incidenza di sonnolenza non differisce sostanzialmente tra 200 mg / die e 1000 mg / giorno, ma l'incidenza della fatica era dose correlata ed aumentata a dosaggi superiori a 400 mg / giorno. Per la popolazione monoterapia epilessia nei 50 mg / giorno e 400 gruppi mg / giorno, i casi di sonnolenza era dose-correlato (9% per il / gruppo 50 mg al giorno e il 15% per il / giorno gruppo 400 mg) e l'incidenza di stanchezza era paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento (14% ciascuno). Ulteriori eventi del sistema nervoso centrale non specifici comunemente osservati con topiramato nella popolazione epilessia add-on includono vertigini o atassia. In studi in doppio cieco terapia aggiuntiva e in monoterapia epilessia clinici, l'incidenza di eventi cognitivi / neuropsichiatrici avversi nei pazienti pediatrici sono stati generalmente inferiori a quelli osservati negli adulti. Questi eventi inclusi rallentamento psicomotorio, difficoltà di attenzione /, disturbi della parola / problemi di linguaggio legati concentrazione e problemi di lingua. Gli eventi neuropsichiatrici più frequentemente riportati nei pazienti pediatrici durante la terapia studi in doppio cieco adiuvanti sono state sonnolenza e stanchezza. Gli eventi più frequentemente riportati neuropsichiatrici in pazienti pediatrici in 50 mg / die e 400 mg gruppi / giorno durante la monoterapia studio in doppio cieco sono stati: cefalea, capogiri, anoressia e sonnolenza. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi nei adiuvanti epilessia studi in doppio cieco. In monoterapia epilessia studio in doppio cieco, 1 paziente pediatrico (2%) nel / gruppo giorno 50 mg e 7 pazienti pediatrici (12%) nel 400 mg / giorno gruppo ha sospeso il trattamento a causa di eventi avversi. L'evento avverso più comune associato con l'interruzione della terapia è stata difficoltà di concentrazione / attenzione; tutto si è verificato nel / gruppo giorno 400 mg. Ritiro di farmaci antiepilettici farmaci antiepilettici, compreso Topiragen & trade; Le compresse, devono essere sospesi gradualmente per ridurre al minimo il potenziale di aumento della frequenza delle crisi. Morte improvvisa inspiegata nei Epilessia (SUDEP) Nel corso del premarketing lo sviluppo di compresse topiramato, 10 morti improvvise e inspiegabili sono stati registrati tra una coorte di pazienti trattati (2.796 anni oggetto di esposizione). Ciò rappresenta un incidenza di 0,0035 morti all'anno paziente. Anche se questo tasso supera quello previsto in una popolazione sana abbinati per età e sesso, è all'interno della gamma di stime per l'incidenza di morti inspiegabili improvvisa nei pazienti con epilessia non ricevono topiramato (da 0.0005 per la popolazione generale dei pazienti con epilessia, a 0,003 per una popolazione trial clinico simile a quello nel programma topiramato, a 0.005 pazienti con epilessia refrattaria). PRECAUZIONI Iperammoniemia ed encefalopatia associato con concomitante acido valproico Usa La somministrazione concomitante di acido valproico e topiramato è stato associato con iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che hanno tollerato entrambi i farmaci da soli. I sintomi clinici di encefalopatia iperammoniemica spesso includono alterazioni acute a livello di coscienza e / o la funzione cognitiva con letargia o vomito. Nella maggior parte dei casi, i sintomi e segni diminuita con l'interruzione di entrambi i farmaci. Questo evento avverso non è dovuto ad una interazione farmacocinetica. Non è noto se il topiramato in monoterapia è associato iperammoniemia. I pazienti con errori congeniti del metabolismo o ridotto l'attività mitocondriale epatica possono essere ad aumentato rischio di iperammoniemia con o senza encefalopatia. Sebbene non sia stata studiata, una interazione di acido valproico e topiramato può aggravare difetti esistenti o smascherare carenze in persone predisposte. Nei pazienti che sviluppano inspiegabili letargia, vomito, o cambiamenti dello stato mentale, encefalopatia iperammoniemica dovrebbe essere considerata e un livello di ammoniaca deve essere misurato. Calcoli renali parestesia Informazioni per i pazienti Compresse. Comportamenti di interesse devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Test di laboratorio: Interazioni farmacologiche: I potenziali interazioni tra farmaci antiepilettici Topiramato e standard, sono state valutate in studi di farmacocinetica clinici controllati in pazienti con epilessia. Altre Interazioni farmacologiche Il significato clinico di questi risultati non è nota. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità: Gravidanza: Gravidanza Categoria C. Informazioni sul Registro di sistema può anche essere trovato sul sito http://www. aedpregnancyregistry. org/. Travaglio e parto: Le madri che allattano: Uso pediatrico: Uso Geriatric: Reazioni avverse monoterapia Epilessia Allo stesso modo, le frequenze citate non possono essere direttamente confrontati con i dati ottenuti da altre indagini cliniche che coinvolgono diversi trattamenti, utilizza, o investigatori. Centrale & amp; Periferico Patologie del sistema nervoso Disordini gastrointestinali di sistema Metabolici e della nutrizione Disturbi meccanismo di resistenza Disturbi del sistema respiratorio Infezione del tratto respiratorio superiore Cute e annessi cutanei Terapia aggiuntiva Epilessia Questo tasso sembra aumentare a dosaggi superiori a 400 mg / giorno. L'incidenza di epilessia studi clinici controllati & ndash; Terapia aggiuntiva & ndash; Crisi parziali, generalizzate primarie tonico-cloniche convulsioni e sindrome di Lennox-Gastaut Allo stesso modo, le frequenze citate non possono essere direttamente confrontati con i dati ottenuti da altre indagini cliniche che coinvolgono diversi trattamenti, utilizza, o investigatori. Tutti i pazienti sono stati mantenuti su carbamazepina concomitante con o senza un altro farmaco antiepilettico concomitante. infrequente che si verificano in 1/100 a 1/1000 pazienti; rare che si verificano in meno di 1/1000 pazienti. Centrale & amp; Post-marketing e altri Experience Questi eventi avversi non sono stati elencati sopra e dati sono insufficienti per sostenere una stima della loro incidenza o di stabilire il nesso di causalità. DROGA abuso e dipendenza SOVRADOSAGGIO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Epilessia Compresse. Pazienti sottoposti a emodialisi: FORNITURA da un lato e & ldquo; 25 & rdquo; da un lato e & ldquo; 50 & rdquo; da un lato e & ldquo; 100 & rdquo; da un lato e & ldquo; 200 & rdquo; 25 & deg; 30 & deg; Proteggere dall'umidità. Ci possono essere nuove informazioni. Queste informazioni non prende il posto di parlare con il vostro medico circa la sua condizione medica o il trattamento. Compresse? La gente, soprattutto i bambini, devono essere osservate per segni di riduzione della sudorazione e febbre, soprattutto a temperature calde. Alcune persone possono avere bisogno di essere ricoverati in ospedale per questa condizione. pensieri di suicidio o morire tentativi di suicidio depressione nuova o peggio ansia nuovo o peggio sensazione di agitazione o irrequieti attacchi di panico disturbi del sonno (insonnia) irritabilità nuovo o peggio che agisce per impulsi pericolosi un estremo aumento dell'attività e parlare (mania) altri cambiamenti insoliti nel comportamento o stato d'animo pensieri suicidari o di azioni possono essere causati da cose diverse da farmaci. Se si dispone di pensieri suicidari o di azioni, il medico può verificare la presenza di altre cause. Come guardare per i primi sintomi di pensieri ed azioni suicide? Mantenere tutte le visite di follow-up con il vostro medico come da programma. Chiamate il vostro fornitore di assistenza sanitaria tra una visita e se necessario, soprattutto se siete preoccupati per i sintomi. Compresse? Compresse? hanno o hanno avuto la depressione, disturbi dell'umore o pensieri suicidi o di comportamento avere problemi al fegato hanno problemi agli occhi, in particolare il glaucoma avere diarrea avere un problema di crescita sono in stato di gravidanza o sta pianificando una gravidanza. Compresse danneggiare il tuo bambino non ancora nato. È possibile iscriversi a questo registro chiamando 1-888-233-2334. in periodo di allattamento. Compresse. Dire al vostro fornitore di assistenza sanitaria su tutti i farmaci che si prendono, tra prescrizione e farmaci non soggetti a prescrizione, vitamine e integratori a base di erbe. pillole anticoncezionali. Compresse. Chiedete al vostro medico se non siete sicuri se il farmaco è elencato sopra. Conoscere i farmaci che si prendono. Compresse? Il medico può modificare la dose. Non modificare la dose senza aver consultato il medico. Le compresse devono essere inghiottite intere. Non masticare le compresse. Compresse. Non raddoppiare la dose. Compresse. Compresse? Compresse. Compresse? stanchezza perdita di appetito battito cardiaco irregolare Calcoli renali. nausea diarrea perdita di peso nervosismo infezione del tratto respiratorio superiore Dire al vostro fornitore di assistenza sanitaria di qualsiasi effetto indesiderato che ti dà fastidio o che non va via. Compresse. Per ulteriori informazioni, chiedete al vostro fornitore di assistenza sanitaria o il farmacista. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Compresse? Compresse. I farmaci sono talvolta prescritti per scopi diversi da quelli elencati nella guida di medicinali. Potrebbe essere pericoloso. Compresse. Compresse? PANNELLO visualizzazione primaria - 50 mg Tablet Bottle Label
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